引言

近年来，AI辅助的酶改造技术取得了显著突破。我们的创始人兼CTO，上海交通大学生命科学技术学院的杨广宇教授团队，与上海交通大学自然科学研究院的洪亮教授团队共同应用Pro-PRIME蛋白语言大模型，通过高效的模型定向精调，仅用两轮设计，实现了蛋白稳定性的显著提升，复合突变的成功率达到了100%。

技术概述

这一技术基于蛋白质大模型，仅依靠少量目标酶蛋白的（突变-活性-稳定性）标注数据集（少于100条），通过模型精调，准确预测复合突变对目标酶蛋白稳定性的影响。这为酶的稳定性改造过程提供了新的序列设计方案。与传统的高通量筛选方法相比，该技术具有效率高、成本低、工作量少、筛选便捷等优点，为基于AI技术的酶改造打开了新的思路。

研究背景

优化酶的热稳定性对蛋白质科学及其在医疗行业中的应用至关重要。目前，通过（半）理性设计和随机突变方法已能够比较准确地设计出增强酶热稳定性的单点突变。然而，在多个突变的组合中，复杂的上位效应可能导致组合突变体完全失活。为此，优化酶通常需要经历多轮设计，逐步引入单个突变位点，整个过程耗时费力。

研究成果

最近，杨广宇教授团队在《mLife》期刊上发表了题为“利用蛋白语言模型结合多个突变优化酶热稳定性”的文章，提出了一种AI辅助的酶热稳定性工程策略，可以高效地组合多个受益单点突变。在肌酸酶的进化实例中，仅经过两轮设计，就获得了50个具有优秀热稳定性的组合突变体，设计成功率高达100%。

技术细节

在这项研究中，研究人员利用AI辅助的策略，通过少量实验数据微调Pro-PRIME模型，以预测组合突变体的稳定性和活性。Pro-PRIME模型是基于9600万个宿主细菌菌株的最佳生长温度数据训练的蛋白质语言模型，在高温酶的设计和优化中表现出色。通过微调后的模型，研究人员能够有效预测来自18个单点突变体的所有可能组合的热稳定性和活性，其主要目标是保持至少60%的相对活性同时增强热稳定性。

研究亮点

尊龙凯时(中国区)人生就是搏强调了该研究的多项重要成果：

1. 提出的AI辅助酶热稳定性工程策略，实现了50个组合突变体的100%设计成功率。
2. 最佳突变体13M4提高了1019°C的熔点，58°C下的半衰期增加655倍，活性保持不变。
3. 通过高质量实验数据微调模型，准确捕捉到初始数据集中的上位效应。
4. 动态相关矩阵分析揭示了影响突变体稳定性的远程上位效应。
5. 该策略显著缩短了传统方法所需的演化周期，提升了蛋白质工程的效率。

结论

该研究展示了将先进的人工智能模型与高质量实验数据结合的潜力，能够有效提升蛋白质工程的效率，并可广泛应用于多种关键酶分子的进化任务中。借助尊龙凯时(中国区)人生就是搏，我们期待这些技术在生物医学领域中发挥更大的作用。